Conclusiones clave
- Investigadores de la UCLA han descubierto que los cánceres de piel de células escamosas exhiben flexibilidad metabólica, lo que les permite cambiar las fuentes de nutrientes y resistir tratamientos dirigidos a una sola vía metabólica.
- El estudio subraya el potencial de las terapias combinadas que se dirigen simultáneamente a múltiples vías metabólicas para combatir más eficazmente el cáncer de piel y otros cánceres con perfiles metabólicos similares.
- Los hallazgos podrían conducir en última instancia a un tratamiento tópico que ataque directamente los tumores de la piel, ofreciendo una alternativa potencialmente más segura y efectiva que las terapias sistémicas.
Científicos del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre de la UCLA han identificado mecanismos metabólicos clave que los cánceres de piel de células escamosas utilizan para resistir el tratamiento, ofreciendo nuevos conocimientos sobre cómo detener potencialmente el crecimiento del cáncer.
Sus hallazgos, publicados en Science Advances, destacan la necesidad de terapias combinadas que aborden múltiples vías metabólicas simultáneamente. Este enfoque podría conducir a terapias más efectivas no solo para el cáncer de piel de células escamosas, que se forma en las células de la superficie de la piel, sino también para los innumerables cánceres que comparten características metabólicas similares.
La investigación fue dirigida por el autor principal William Lowry, profesor de biología molecular, celular y del desarrollo en la UCLA.
En 2019, Lowry y sus colegas refutaron una doctrina fundamental de la teoría del metabolismo del cáncer conocida como el efecto Warburg, que afirmaba que las células cancerosas dependen principalmente de la glucosa para obtener energía. En cambio, descubrieron que las células escamosas del cáncer de piel son metabólicamente flexibles: cuando no hay glucosa disponible, pueden derivar energía del aminoácido glutamina.
“Nuestros datos sugieren que la razón por la que los esfuerzos clínicos anteriores para atacar el metabolismo del cáncer han fracasado es que se centraron en una sola vía a la vez”, dijo Lowry, director asociado de educación y transferencia de tecnología en el Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA. “En un organismo vivo, hay múltiples nutrientes disponibles que los tumores pueden utilizar para impulsar su crecimiento, lo que hace que las intervenciones de una sola vía sean insuficientes”.
A partir de este trabajo, Carlos Galván, estudiante de posgrado en el laboratorio de Lowry y primer autor del nuevo estudio, ha estado investigando el alcance de esta flexibilidad metabólica y si se podría reducir. Trabajando con modelos de ratón, bloqueó genéticamente la vía que utiliza la glutamina para alimentar las células en las células madre del folículo piloso (un tipo celular conocido de origen del cáncer de piel de células escamosas) y observó su efecto en la formación y el crecimiento de tumores. Al igual que en los experimentos anteriores, los tumores simplemente cambiaron a otra fuente de nutrientes.
“Es como jugar al juego del topo”, dijo Galván, quien también forma parte del Programa de Capacitación del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA. “Cuando se bloquea una vía metabólica, las células cancerosas son lo suficientemente flexibles como para encontrar otro nutriente que estimule su crecimiento”.
A continuación, los investigadores probaron lo que denominan un enfoque de “doble martillo”: bloquear genéticamente las vías metabólicas de la glucosa y la glutamina eliminando el transmisor que permite la captación de las enzimas respectivas. Esta estrategia de doble objetivo fue suficiente para impedir que el cáncer creciera en los modelos de ratón.
Galván también trató de identificar los mecanismos que permitían a las células cancerosas reconfigurar sus programas metabólicos para seguir creciendo cuando una vía de nutrientes estaba bloqueada. Curiosamente, descubrió que la flexibilidad metabólica no estaba impulsada por una respuesta transcripcional, como se sospechaba inicialmente, sino por una rápida redistribución de proteínas transportadoras a la membrana celular, lo que permitía a las células absorber nutrientes alternativos.
El equipo de investigación está trabajando para replicar sus hallazgos genéticos mediante el uso de inhibidores farmacológicos dirigidos a las enzimas específicas involucradas en estos procesos metabólicos. Para llevar esta estrategia terapéutica a los pacientes, el equipo se centra en identificar y probar la combinación adecuada de medicamentos que puedan lograr los mismos efectos observados con la manipulación genética.
Para añadir otra capa de complejidad, los investigadores están interesados en desarrollar un tratamiento tópico que pueda aplicarse directamente sobre la piel. Este enfoque ofrece una ventaja única: apuntar específicamente al sitio del tumor, lo que podría minimizar los efectos secundarios que suelen observarse con los tratamientos orales.
“Una ventaja de tratar el cáncer de piel es la accesibilidad al tumor”, afirma Galván. “Aplicar el tratamiento de forma tópica, con un gel o una loción, podría ser más eficaz y seguro que los tratamientos sistémicos. Pero aún nos enfrentamos a retos, como garantizar que el fármaco pueda penetrar la barrera cutánea y mantener su potencia a lo largo del tiempo”.
Dado que otros tipos de cáncer también utilizan la glucosa y la glutamina para impulsar su crecimiento, las implicaciones del estudio se extienden más allá del cáncer de piel de células escamosas. Los investigadores están trabajando actualmente en la aplicación de esta estrategia a otros tipos de cáncer, como el melanoma.
Los investigadores también están explorando la regulación proteica y postranscripcional que permite la flexibilidad metabólica.
“Si podemos averiguar cómo las células cancerosas detectan y responden al estrés metabólico, podríamos atacar los mecanismos subyacentes y derrotarlos en esta búsqueda de flexibilidad”, dijo Lowry, quien también es codirector de educación, capacitación y tutoría en el Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health. “Eso podría ser una alternativa al simple bloqueo farmacológico de los transportadores”.
Los medicamentos experimentales mencionados se utilizaron en pruebas preclínicas y no han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para uso humano.
Otros autores de UCLA incluyen a Aimee Flores, Victoria Cerrillos, Itzetl Avila, Conor Murphy, Heather Christofk y Wilson Zheng.
El estudio recibió apoyo del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel y del Instituto Nacional del Cáncer.
Galván recibió el apoyo del Programa de Capacitación de Científicos Dermatológicos del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, el Centro de Medicina Regenerativa Eli y Edythe Broad de la UCLA, el Programa Broad de Capacitación en Investigación de Células Madre y la Beca de Posgrado de Investigación de Células Madre de la Fundación Rose Hills.
